《天將雄師》是一部融合了中國西漢和古羅馬背景的電影，講述了兩帝國間的一段傳奇故事。西漢元帝年間，西域都護府大都護霍安（成龍飾演）原本與各國和平相處，創造了一個和平的環境。但不久後，霍安被奸人陷害，淪為奴隸並被流放到雁門關修城。
在霍安流放期間，羅馬將軍盧魁斯（約翰·庫薩克飾演）也在逃亡途中護衛著被哥哥迫害的羅馬小王子，同樣抵達了雁門關。兩位領導者最初處於敵對狀態，但隨著時間的推移，他們從最初的兵戎相見轉變為相互理解和支持，最終成為了朋友。
霍安在追查自己冤屈的過程中，無意間發現了好兄弟殷破與羅馬大王子提比斯之間的秘密勾當。提比斯為了追殺盧魁斯和小王子，親自率領軍隊前往西域。為了保護小王子和西域諸國的安全，霍安和盧魁斯決定聯手對抗提比斯的羅馬軍隊。
在一系列的衝突和戰鬥中，霍安和盧魁斯展現出了英勇和智慧，最終在一場決定性的戰鬥中，他們聯合了36國的領兵，共同對抗提比斯的羅馬軍隊。這場戰鬥發生在沙漠中，隨著戰事的激烈，雙方都付出了巨大的代價。最終，霍安和盧魁斯成功地保護了小王子和西域諸國，同時也完成了個人的轉變和成長。