《新龍門客棧》講述的是在明朝中葉，宦官專權，東廠總督曹少欽殺害兵部尚書楊宇軒，並想借追殺其後代的方法誘捕楊宇軒舊部周淮安。俠女邱莫言救出楊家遺孤，女扮男裝一路逃至邊關沙漠，於龍門客棧內發生的一系列事情。故事中，周淮安、邱莫言和信王朱由檢結盟，想要推翻魏忠賢的暴政。然而，朱由檢在逃亡途中與周淮安等人相約在龍門客棧，卻不料落入金湘玉的掌控之中。隨着時間的推移，金湘玉愛上了俠肝義膽的周淮安，而周淮安和門當戶對的邱莫言之間的感情亦日漸升溫。最終，朱由檢打倒了魏忠賢登上王位，卻漸漸將矛頭指向了曾經一同打天下的周淮安。