《暗黑破壞神2》的故事背景發生在《暗黑破壞神》的結尾之後，遊戲中四位暗黑魔王的爪牙，分別是“飛龍”萊瑞、死靈法師特雷西斯、野蠻人莫里亞以及妖巫王，這四位爪牙各自擁有統治世界的能力，在遊戲故事中他們向人類施放惡魔的力量，威脅要將人類世界也淪為暗黑破壞神的主場。此時一群英雄和惡魔獵人組織起來，阻止這四位爪牙的陰謀，最終成功阻止了他們的計畫，維護了世界的和平。
同時，《暗黑破壞神2》的故事還被許多玩家解讀為黑暗幻想主題的故事，描述了一個由暴雪製作的充滿了中世紀歐洲奇幻元素的世界，講述了一些試圖征服世界的人物與遊戲主角的故事。在遊戲的四個戰役（阿卡伊勒、第一關Boss索迪昂、迪亞波羅以及第二關跳跳豬）中玩家都可以見到玩家需將敵人消滅並深入魔神藏身之地來挑戰其自身的人性與決心。
總之，《暗黑破壞神2》的遊戲背景提供了一個充滿奇幻色彩的世界和黑暗幻想主題的故事，同時玩家在遊戲中需要探索各種任務和地圖，並與惡魔獵人組織合作，擊敗企圖征服世界的敵人，最終維護世界的和平。