《誅仙2》的故事發生在與原作《誅仙》相同的世界觀中，但講述了一箇全新的故事，引入了全新的人物。故事緊接着《誅仙》的結局，張小凡的故事告一段落後，《誅仙2》以不同的時間線和相同的背景展開了一箇宏大的新故事。
在《誅仙2》中，鬼王使用伏龍鼎開啓異界封印，率衆衝擊青雲山，引發天下動盪，正邪雙方人才凋零，新的歷史由此展開。張小凡通習五卷天書，得窺天機，決定逆天而行，躍入崑崙仙境的輪迴池，意圖扭轉乾坤，重現昔日。在這個過程中，他遇到了神裔一族，這個族羣源自上古諸神，經過千萬年的傳承，其神法高下也由此區分。
張小凡在崑崙仙境中遇到的各種奇遇和挑戰，以及他與人族、神裔之間的愛恨情仇，構成了《誅仙2》的主要劇情。他不僅要面對來自神裔的挑戰，還要保護他所愛的人，如碧瑤和陸雪琪。
此外，《誅仙2》還涉及了人族與神裔之間的關係，探討了他們之間的仇恨與對抗，以及天地對萬事萬物的態度。整個故事充滿了修真之士與神裔勇士之間的戰爭，以及張小凡如何利用他的天書道法來逆轉乾坤，拯救天下蒼生的主題。