《鬼泣4》的故事情節主要圍繞著兩個角色——但丁（Dante）和維吉爾（Vergil），他們分別探索一個被惡魔占領的城市，並尋找一件強大的惡魔武器。故事的主要情節是維吉爾誤解但丁搶走了他打敗惡魔的榮譽，於是維吉爾開始獨自對抗惡魔，並逐漸變得越來越邪惡。但丁則與惡魔戰鬥，同時試圖尋找解決這一切混亂的方法。
此外，故事中還涉及到但丁與母親貝爾維莉（Berangari）的關係，以及她對惡魔的信仰和如何影響了但丁的成長。整個故事的主要內容就是尋找真相，並且如何處理家庭關係、兄弟關係以及更重要的惡魔和人類之間的關係。
在遊戲的結局，兄弟兩人最終發現了解決問題的辦法，並在與惡魔的決戰中團結起來對抗共同的敵人。他們最後將惡魔擊敗，恢復了城市的和平，同時也解決了兄弟之間的矛盾，重新成為了一家人。