根據《三國志·吳書·周瑜傳》和《江表傳·周瑜傳》的記載，周瑜在建安十五年（210年）提出了征伐益州的計劃，並得到了孫權的同意。隨後，周瑜回到江陵（今湖北荊州）準備出兵，但在途中突發重病，最終在巴丘（今湖南嶽陽）去世，時年三十六歲。《三國志》中提到：“瑜還江陵，爲行裝，而道於巴丘病卒”，而《江表傳》則說：“至巴丘而卒”。這兩部史書都沒有明確說明周瑜的具體死因，只是說他是在路上生了病而死。然而，《江表傳》提供了一箇重要的細節，即周瑜在去世前一年曾經中過箭傷，這可能對他的死因產生了影響。
綜合以上信息，可以得出周瑜之死的原因主要有三個：一是在江陵之戰中受傷；二是積勞成疾；三是染病。周瑜的箭傷可能加重了他的身體負擔，加上他作爲一位大將，需要繼續參與軍事和政治的活動，這些因素可能共同導致了他的突然病逝。儘管有些說法提到周瑜是被毒箭所傷，但這種說法缺乏確鑿的證據，因此不被主流歷史學界所接受。
需要指出的是，《三國演義》中的描述與正史記載不符，小說中的周瑜是被諸葛亮氣死的，但這並非歷史事實。