孝明天皇的死因存在兩種主要說法，一種是天花，另一種是被毒殺。以下是相關介紹：
天花。孝明天皇在1月15日發燒後，出現了典型的天花症狀，如發高燒、神志不清、不能進食、嘔吐和渾身痘瘡，御醫在1月19日和22日兩次確診為天花，儘管天花症狀一度緩解，但到1月30日，病情突然惡化，導致死亡。
被毒殺。有說法認為孝明天皇在天花治癒後被人毒殺，據稱，孝明天皇在1月29日已基本恢復健康，但到了1月30日卻突然去世，出現了七竅流血的症狀，引發了被毒殺的猜測，有日本學者認為孝明天皇可能攝入了砒霜，而且懷疑岩倉具視可能是兇手。
總的來說，孝明天皇的確切死因至今仍是一個未解之謎。