在GTA5中，玩家可以通過鍵盤和滑鼠、遊戲手柄等多種方式進行操作，以下是一些基本操作指南：
鍵盤和滑鼠操作。W、A、S、D控制角色移動，前進、後退、向左、向右；空格鍵跳躍或手剎；Shift鍵衝刺；左Alt鍵切換角色；Q鍵切換視角或進入掩體；E鍵使用功能按鍵；R鍵填裝彈藥；Caps Lock鍵特殊能力；滑鼠左鍵發射武器；滑鼠右鍵鎖定目標；滑鼠中鍵使用手機或電話；滑鼠滾輪切換武器或視角縮放。
遊戲手柄操作。在XBOX360手柄上，左搖桿控制移動，摁下左搖桿進入隱匿模式；十字鍵↑使用手機；十字鍵←、→分別控制手機鍵位左移、右移；RT鍵射擊/發射武器；LB鍵武器輪盤；RB鍵進入掩體；Y鍵進入載具；X鍵跳躍；B鍵填裝彈藥；A鍵衝刺；右搖桿調整視角；摁下右搖桿往後看。
此外，玩家還可以通過按下ESC鍵進入遊戲選單進行按鍵設定，以自定義適合自己的操作方式。