《全境封鎖2》的故事發生在華盛頓特區，這個城市被未知的致命疫病、突發的自然災害和突變的人類生物所包圍，三者相互影響，使這個城市變成了一個危險之地。玩家將扮演特工，面對不斷變化和進化的敵人，保護受疫區的人民和資源，同時建立並發展自己的團隊來對抗日益增長的威脅。
遊戲的主要劇情包括：拯救被疫區遺忘的居民、發現並收集失落的疫苗樣本、阻止敵對勢力獲取疫苗的研發資料、消滅不斷進化出的新突變體等等。同時，每個特工都有自己的個人故事，玩家可以自行選擇是尋找失蹤的家人、還是為了保護人類而戰、或者是揭開這個世界的真相等等方式來體驗遊戲。這些故事線交織在一起，為玩家提供了豐富的劇情選擇和深入的遊戲體驗。