《獨孤天下》是一部以南北朝末期為背景的電視劇，講述了重臣獨孤信門下三個女兒般若、伽羅、曼陀的故事。這三位女主角因「獨孤天下」的預言，經歷了從名門閨秀到王者女人的蛻變。
劇情開始於北魏孝武帝元修被權臣高歡擊敗，逃亡途中得到獨孤如願和楊軍救援，並改名為獨孤信。獨孤信隨後依附於大將軍宇文泰，宇文泰的兒子宇文覺後來創立了北周，並成為皇帝。獨孤信的小女兒伽羅與家將之子高熲青梅竹馬，但高熲為了出人頭地，放棄了與伽羅的愛情。
隨著劇情發展，獨孤信的家族內部發生了變亂，楊堅在亂世中韜光養晦，準備伺機而起。最終，楊堅家誅滅宇文氏全族，取而代之，定國號為隋，而李淵則建立了唐朝。在這70年間，幾大家族為了各自的利益紛爭不斷，家族內部眾人也為爭權鈎心鬥角。
獨孤信與崔天蘊、楊麗華與宇文贇、宇文若眉與楊俊、獨孤伽羅與高穎、楊堅等人的情感糾葛貫穿整個劇情。獨孤伽羅為了報家仇，收斂鋒芒，韜光養晦，甚至不惜犧牲子女的婚姻。最終，獨孤家大仇得報，但獨孤伽羅也親手葬送了子女們的一生幸福。隋文帝楊堅與文獻皇後獨孤伽羅，一生情比金堅，為實現獨孤伽羅的政治野心，楊堅起兵滅了北周，自立為帝，立獨孤伽羅為後。