《生化危機4》的故事發生在《生化危機3》事件數個月後，遊戲主角為李恩菲爾德（Leon S. Kennedy），另有米婭·托瓦（Mia Tovar）、蘿絲·梅莉莉（Rosemary Mullery）等角色。故事講述保護傘公司出現的病毒變種，導致人類成為殭屍，而玩家需要防衛城堡格林威治一號避難所的武裝分子對抗喪屍和其它敵人。在一系列的事件之後，主角李恩菲爾德被擊昏的女主角推向了一間公司的特別部門實驗員的實驗區。遊戲最後一關主角可以手持槍械改裝各種防具防禦敵人的入侵併加入尋寶、護寶的角色扮演等成分，也體現一些有情有義的情感。但是女主角莫名被吊掛喪鞭等等事件發生，給遊戲增添了悲劇色彩。最終，女主角在經歷一系列事件後發現是自己的親妹妹被保護傘公司用來當實驗品，最後妹妹為了救自己犧牲了，最終結局為悲情結局
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