《GTA 5》故事發生在以紐約為原型的虛構大都市“洛聖都”，玩家將扮演主角“麥可·迪聖塔”，在遊戲中的洛聖都市區遊蕩，進行搶劫、販毒、走私等犯罪活動，體驗從平凡人到黑道巨頭的轉變過程。
故事中，麥可的父親為擺脫破產的局面，將自家老房子抵押給債主蓋茲，並勸說麥可參與一起謀殺案作為交易，但交易失敗後麥可被蓋茲追殺。在逃亡的過程中，麥可結識了朋友斯威特和新人崔佛。為了幫助斯威特做走私的生意，麥可三人開始在洛聖都為非作歹。當他們的事業漸漸步入正軌時，麥可卻因意外事件被捕入獄，故事暫時告一段落。
在遊戲中，玩家可以通過完成任務、資產、搶劫等方式賺取資金和聲望，從而解鎖新的技能、服裝和車輛，甚至可以在自由城中創建自己的帝國。同時，遊戲中的社交系統也十分豐富，玩家可以與數百位NPC進行互動，觸發各種隨機事件。故事結局也會根據玩家自己的選擇和行為有所不同。