《暗黑破壞神3》的遊戲故事圍繞著艾登、尼拉賽克和德斯凱三名玩家角色展開，講述了他們因一個神秘力量召回，來到尼普頓、翡翠之地和尼羅河這三大海底古城，揭開黑暗的過往。同時遊戲中的NPC會因為玩家表現的不同給出不同的劇情發展，以友情、犧牲、責任等人性中的溫暖一面為主題。遊戲的冒險模式以團隊形式進行，主角間的行動將互相影響，故事的進展也互相聯繫。在遊戲的故事中，每個章節都有可能遇到惡魔、惡魔王、巫妖王等強力BOSS。完成章節任務後，會有金錢和經驗獎勵，經驗積累到一定程度會升級，並獲得新的裝備和技能。同時遊戲也設有PVP和PVE兩種模式供玩家選擇。總的來說，《暗黑破壞神3》的故事是黑暗中帶有希望和人性光輝的冒險故事。