《最後生還者》的故事內容是關於一個叫做艾莉的女孩，在美國暴風雪的末日裡，她尋找一個能夠讓她生存下去的城市。故事裡，艾莉遇上了一個剛好走出郊外的女孩子“她”，並因此開啟了兩個小女孩相依為命的一段逃亡旅程。她們逃脫的途中不僅要面對自然環境中的威脅，還需要面對那些倖存者中的種種人性善惡、權力爭奪。在尋找城市的過程中，艾莉漸漸理解了什麼是生存，並且慢慢接受了在這個環境下的自己，從而發展出一個別樣的人生故事。在故事結束的那一刻，她開始承擔起自己曾經的行動所帶來的後果。在遊戲的最後，艾莉救出了病重的爺爺，同時亦給其他角色帶來了各自的救贖，並在故事的最後展現了遊戲名稱的主題——選擇。玩家和艾莉一起經歷了這一切，體驗了這一切的喜怒哀樂，並在一切結束後選擇向他人敞開心扉。
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