《生化危機6》的故事背景：里昂·斯科特·甘迺迪在保護瑪莉娜·阿爾卡迪亞的同時，也在追查引發了全城恐慌的感染擴大事件的源頭，在經過一番調查後，里昂發現這起事件是某個生化恐怖組織所為。為了阻止恐怖組織的下一步行動，保護城市的安全，里昂必須追捕並摧毀這個犯罪組織
。
《生化危機6》的故事發生在阿拉斯加雪原之上，遊戲故事中加入了許多元素，比如冰雪中的戰鬥、在極寒環境下作戰、利用地圖中小屋進行防禦戰等。同時，遊戲劇情被分為兩部分，前半部分是解謎和主線戰鬥，後半部分則是主線劇情突入，里昂必須依靠自己的能力與智慧來拯救世界。