第一代火影千手柱間的死亡原因並沒有在《火影忍者》中明確交代。
根據不同的信息和推測，主要有以下幾種說法：
長期勞累導致健康惡化。千手柱間作為木葉村的創始人，需要處理大量的行政和軍事事務，這種持續的高強度工作可能對他的健康造成了嚴重影響。
宇智波斑的戰鬥影響。雖然千手柱間在終結谷之戰中擊敗了宇智波斑，但這場戰鬥可能對他的身體造成了巨大的傷害，尤其是考慮到千手柱間和宇智波斑都是六道仙人的後代，他們的戰鬥可能對查克拉和身體造成了極大的消耗。
心理因素。有理論認為千手柱間可能因為內心的自責和抑鬱，特別是在誤以為自己親手殺死了好友宇智波斑之後，這種心理壓力可能加速了他的健康惡化。
綜上所述，雖然具體的死亡原因不得而知，但可以推測千手柱間的死亡是多方面因素共同作用的結果，包括長期的勞累、與宇智波斑的激烈戰鬥以及可能的心理壓力。