《長相思》講述的是一個關於親情、愛情、友情和個人犧牲的古代神話故事。故事背景設定在上古時期，主要圍繞黃帝之女軒轅王姬的女兒高辛玖瑤的身份秘密和成長經歷展開。玖瑤自幼被寄養在玉山王母處，她的母親在軒轅黃帝與神農蚩尤的戰鬥中去世。玖瑤在等待母親接她回家的過程中，因誤會而對父親產生了怨念，並決定逃離玉山。
逃離後，玖瑤經歷了人世間的重重磨難，最終以男性的身份隱姓埋名成為了一個聰明可愛的小醫生。在一次偶然中，她救下了塗山璟，並與九頭妖相柳發生了糾葛。相柳在多次掠走玖瑤的過程中對她產生了愛慕之情，而玖瑤的表哥顓頊在歷經千難萬險後找到了她，並帶她回到了父親身邊，解開了當年的誤會。
玖瑤為了幫助顓頊奪回軒轅的王位，選擇了國家大愛，實現了母親振興國邦的遺願。在塗山璟和相柳兩個不同的真愛面前，玖瑤做出了艱難的選擇。最終，相柳為了救玖瑤而犧牲了自己的生命，而玖瑤決定與塗山璟歸隱田園，尋找內心的平靜與安寧。