The Last of Us的故事以20年後的一天清晨為開端，主角艾莉·洛克（Ellie Rock)醒來時發現自己在一家廢棄的醫院裡，身邊圍繞著倖存者。她決定尋找被病毒感染的疾病控制與預防中心（CDC）以尋找存活的方法，途中她遇到了一位名叫傑克·亞當斯（Jake Adams）的年輕人，一個感染了人類瘟疫“殭屍”病毒的感染者。他們結伴一起逃離感染者猖獗的城市，橫跨美國在各個城鎮尋找存活之道。
途中他們與各種人物產生交集，包括艾莉的初戀、一個有著嚴重精神問題的老婦人、一個尋找女兒的酒鬼、一個為女兒製作項鍊的老人等。同時，他們也遇到了一些其他倖存者隊伍，包括一個冷酷的團隊和一個由父女組成的樂觀團隊。
故事最後，艾莉和傑克在女兒被救護車帶走後決定離開小鎮，去尋找其他可能拯救女兒的組織。在故事的結尾，艾莉和傑克一起走向了遠方，他們之間的情感也得到了升華。
以上是該故事的概括，如需了解更多信息，建議觀看官方原著。