《The Last of Us》的故事背景是2023年，一場天花肆虐了美國一半的人口，本作圍繞著兩位主角：一位是曾經身為特工的男主角喬爾，另一位則是病毒感染後變成殭屍的少女艾莉，講述的是喬爾帶著艾莉從廢墟中倖存的旅程。