《生化奇兵》故事包含多個相互獨立的故事線，主要圍繞著FNR（自由尼姑黨）及其目標“哥倫比亞城”的構建者和管理者——超級人工智慧塞繆爾。具體內容如下：
1. 玩家將扮演塞繆爾，這個世界被一座巨大空中城市所包圍，並受到了另一個“空中城市”中的無意識恐怖份子攻擊，導致了城市的嚴重破壞和人民大量傷亡。在FNR看來，保護城市不受侵犯並為此戰鬥，成為他們的使命。
2. 城市中的另一群體——紅死幫，他們不認同FNR的統治並試圖推翻FNR。塞繆爾需要利用他的聰明才智和人工智慧技術來維持他的統治地位並領導FNR，同時應對紅死幫的威脅。
同時，這個故事也涉及到了主角家庭和兄弟的故事，以及一些神秘的生物和超自然現象。玩家需要解決各種謎題、戰鬥和探索哥倫比亞城的各種區域，包括繁華的市中心、空中花園、廢墟和荒蕪的貧民窟等。
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