紀曉嵐與和珅在歷史上的關係較為複雜，既有合作也有衝突。
紀曉嵐出生於1724年，而和珅出生於1750年，因此紀曉嵐比和珅大了26歲。兩人在乾隆四十五年（1780年）因編纂《四庫全書》而開始有交集，紀曉嵐對和珅持一種較為謹慎和客氣的態度。在某些情況下，紀曉嵐甚至幫助了和珅，例如在處理一些政治事件時表現出對和珅的某種程度的支持。
然而，兩人之間也存在明顯的衝突和矛盾，特別是在價值觀和政治立場上的差異。例如，和珅以貪腐著稱，而紀曉嵐則以其清廉和正直聞名。儘管在某些情況下他們可能會因為共同的利益而合作，但在道德和政治立場上，他們之間存在著不可調和的差異。
電視劇《鐵齒銅牙紀曉嵐》中的紀曉嵐和和珅的關係在很大程度上是藝術加工的結果，與歷史事實有所不同。在歷史上，儘管他們有交集，但並沒有電視劇中展示的那種針鋒相對的鬥爭，也沒有形成深厚的友誼。