《陸貞傳奇》的大結局主要情節如下：
陸貞和高湛的愛情經歷了重重考驗，最終修成正果，但十年後，高湛病重，將皇位讓給了太子高緯，並讓女侍中陸貞輔政。三年後，高湛去世，陸貞雖然成為大齊第一女相，但失去了高湛的陪伴。十五年後，陸貞也去世，被葬在高湛的皇陵旁，永遠相伴。
楊蓉飾演的蕭喚雲和高演之間經歷了重重考驗，但最終高演中箭身亡，死在了蕭喚雲的懷中。
阿碧喜歡高湛，但高湛心中只有陸貞。阿碧陷害陸貞失敗後，被婁太後遠嫁給西魏，最終在逃跑途中被亂箭射死。
婁太後與西魏勾結，發動宮變。在混亂中，皇帝被貴妃擋下的箭擊中身亡，貴妃生下皇子高緯後，將孩子託孤給陸貞。
高湛被南陳皇帝所救，答應借兵收復北齊，但條件是高湛必須娶南陳公主同昌公主為後。高湛沒有同意這一條件，並在南陳養病期間服用了慢性劇毒藥物。
為了國家的和平和解決藥物問題，陸貞決定讓高湛娶同昌公主。陸貞留下書信後離開，而高湛雖然娶了同昌公主，但只是將她視為妹妹。
三年後，陸貞從西域帶回靈藥，但選擇不成為皇後，而是成為了一品侍中，入朝聽政，與高湛共同治理國家。