《鬼泣2》的故事發生在《鬼泣1》的十年後，但與《鬼泣1》的故事並沒有太大的聯繫。故事的主角是Dante，他是已經成年的Devil May Cry來到了維吉爾的惡魔城。此時，一位神秘女子Varela請求他幫她找到被神秘組織“黑色教團”奪去的四枚惡魔種並保護她不被殺死。
在遊戲過程中，Dante得知Varela的真實身份是惡魔獵人，也是他父親Devil May Cry的宿敵。Varela透露她的母親是黑色教團中的“女王惡魔獵人”，並被教團所殺，因此她一直在尋找報復黑色教團。在找到最後一枚惡魔種後，Dante與她聯手打敗了黑色教團的首領“第三惡魔長官”Cerebella，並阻止了一場導致惡魔災難的計畫。
總的來說，《鬼泣2》的故事是一個獨立的故事，與《鬼泣1》的聯繫較少。不過，這個故事仍然延續了惡魔和惡魔獵人之間的戰鬥，以及主角們之間的父子、兄妹關係等主題。