郭桓案是明朝洪武十八年（1385年）發生的一起官吏貪污案件，被認爲是明初四大案之一。該案件的起因是御史餘敏和丁廷舉的告發，他們指控戶部侍郎郭桓與其他官員共同作弊，盜賣官糧，私吞國家賦稅，涉及金額巨大，對經濟領域產生了深遠影響。
朱元璋接到告發後，立即下令逮捕郭桓等人，並命令審刑司右審刑吳庸進行審訊。審訊結果顯示，涉案人員衆多，包括禮部和刑部的兩個尚書、六部侍郎及以下所有官員，以及12個行省佈政司及以下的地方官員。貪污金額總數約爲2400萬石糧食，摺合白銀1200萬兩，相當於當時大明朝一年的財政收入。
朱元璋對此感到震驚，並下令對涉案人員進行嚴厲處罰。除了主犯外，還包括禮部尚書趙瑁、刑部尚書王惠迪、兵部侍郎王志和工部侍郎麥至德等人被處死。六部自左右侍郎以下的數百人也全部被處死。此外，根據人犯的供詞，又牽涉到全國所有12佈政使司的官員，入獄被殺者有數萬人。追贓過程中，還牽連到了全國各地的許多大地主和中等以上的地主，導致他們家破人亡。
郭桓案的貪污手段包括直接盜取官糧販賣獲利、收受賄賂、私造紙幣、徵收多項不在朝廷徵收範圍內的雜稅，以及盜取國庫裏的金銀珠寶和寶鈔等。
此案因其涉及金額之大、官位之高、官員之多而被稱爲明朝歷史上堪稱第一的貪污大案。